理化学研究所（理研）生命機能科学研究センター 栄養応答研究チームの小坂元 陽奈 基礎科学特別研究員（研究当時）、小幡 史明 チームディレクター、生命医科学研究センター プロテオーム恒常性研究ユニットの今見 考志 ユニットリーダーらの研究グループは、ショウジョウバエ[1]を用いた研究により、幼少期の栄養環境を「記憶」するタンパク質注1）を特定し、このタンパク質の増減が寿命を制御することを発見しました。
本研究成果は、「幼少期の栄養が一生の健康を左右する」分子メカニズムを明らかにするものであり、将来的には健康寿命の延伸に向けた食事介入法の開発に貢献すると期待されます。
食餌制限が寿命延長効果を示すことは、さまざまな動物で確認されています。発達・成長期などライフステージ早期だけの食餌、特にたんぱく質注1）の制限でも寿命が延びる例が知られていますが、なぜ早期のたんぱく質摂取が長期的に健康状態に影響するのかについてはよく分かっていませんでした。
今回、研究グループは、安定同位体[2]を用いた栄養追跡法[2]により、ショウジョウバエが幼虫期に摂取したアミノ酸が成虫初期まで保持され、リボソーム[3]タンパク質などの合成に再利用されることを明らかにしました。さらに、幼虫期にアミノ酸摂取を減らすと貯蔵タンパク質[4]Lsp2[4]が減少し、成虫初期のタンパク質合成が抑えられ、結果として寿命が延びることが分かりました。以上の結果から、Lsp2は幼虫期の「栄養記憶[5]」と寿命をつなぐ重要な役割を担うことが示されました。
本研究は、科学雑誌『Nature』オンライン版（9月23日付：日本時間9月24日）に掲載されました。
- 注1）機能性の分子としてのタンパク質は片仮名で「タンパク」と表記、栄養素としてのたんぱく質は平仮名で「たんぱく」の表記を用いている。
幼虫期の栄養が寿命を制御する仕組み
背景
食環境と健康寿命の関係を調べた研究には長い歴史があります。1935年、栄養欠乏に至らない範囲で食餌を制限する（腹八分目にする）と、ラットの寿命が延びることが示されました注2）。以来、腹八分目による健康増進のメカニズムの解明が進められています。興味深いことに、食餌を制限する期間を発達・成長期などライフステージの早期に限定した場合でも寿命が延ばせることが、さまざまな動物種を用いた研究から明らかになっています。しかし、一時的な栄養環境の違いが、なぜその後何カ月あるいは何年にもわたって体に影響を残すのか、その仕組みはほとんど分かっていませんでした。
そこで研究グループは、寿命研究で広く利用されるショウジョウバエを用いて、幼虫期だけ栄養条件を変え、その後は通常の餌で一生飼育する実験系を構築しました。完全合成餌[6]による栄養操作、代謝分析、安定同位体を利用した栄養追跡技術、遺伝学を組み合わせることで、ライフステージの早期に摂取した栄養が体内でどのように利用され、長期的に生体応答にどう関わるのかを解析しました。
- 注2）McCay, C. M., Crowell, M. F. & Maynard, L. A. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. J. Nutr. 10, 63-79 (1935).
研究手法と成果
研究グループはまず、幼虫期のみ、たんぱく質を制限した条件でショウジョウバエを飼育しました。この幼虫が羽化した後、成虫では通常の餌を食べ続けても、最大で2割程度寿命が延びました。この現象はオスでもメスでも見られ、成虫の大きさは1割程度小さくなり、メスが産む卵の量も3割ほど低下しました（図1）。すなわち幼虫期のたんぱく質制限による寿命延長は、成長・生殖とトレードオフ（二律背反）の関係がありました。完全合成餌を用いて、幼虫期のみアミノ酸摂取を制限した場合にも、同様に最大で2割程度寿命延長が見られたことから、この効果はアミノ酸によることが示唆されました。また、幼虫期に続いて成虫でもアミノ酸を制限すると、さらに寿命が延びることも分かりました。
図1 幼虫期たんぱく質制限による寿命延長・体重減少・産卵数低下
- （A）ショウジョウバエを用いた幼虫期たんぱく質制限操作の模式図。三齢幼虫期にのみたんぱく質源のイーストを減らし、その後の成虫の寿命や体長・産卵数を計測した。なお徘徊期幼虫は、蛹（さなぎ）になるための行動に特化するので摂食しない。
- （B、C）幼虫期たんぱく質制限によるメス（B）とオス（C）の寿命延長（餌の条件は重量パーセントで表記）。8％イーストは対照実験（たんぱく質制限なし）の食餌条件。メスでは1％イーストおよび2％イーストのいずれも有意な寿命延長を示した。一方、オスでは1％イーストのみ有意な寿命延長を示した。
- （D、E）幼虫期たんぱく質制限によるメスの体重（D）と産卵数（E）の減少。1％イーストおよび2％イーストのいずれも有意な減少を示した。なお、翅（はね）の大きさを定量すると、1％イーストでも体長の低下は1割未満にとどまったことから、体重の低下は体内に保持する産卵数の低下の影響もあることが分かる。体重の単位はマイクログラム（μg、1μgは100万分の1グラム）。
- （B～E）図中で各条件間に示した数値はP値で、統計的な有意差を評価する。
幼虫期たんぱく質制限による寿命延長効果は、幼虫期に摂取したたんぱく質・アミノ酸が、成虫にまで引き継がれて影響を及ぼしている可能性を示唆します。そこで、通常濃度の安定同位体で標識したアミノ酸を用いて完全合成餌を作製し、これを与えて、餌中アミノ酸がいつまで、どのように体内に残り続けるかを追跡する実験を行いました。その結果、幼虫期に摂取したアミノ酸はタンパク質の構成成分として成虫にも多く残っていることが分かりました。特に、細胞内でタンパク質を合成する「細胞質リボソーム」の構成タンパク質には、幼虫期に摂取したアミノ酸が多く含まれていました。幼虫期に栄養制限を行った（長寿の）ショウジョウバエでは、幼虫期に由来する（成虫初期の）細胞質リボソームが減少し、タンパク質合成（翻訳）能も低下していることが分かりました（図2）。
図2 幼虫のアミノ酸摂取量に依存する成虫のタンパク質合成
- （A）アミノ酸追跡実験の模式図。同じ元素でも質量が異なる「安定同位体」を利用し、化学的な性質はほぼ同じまま、質量だけが異なる3種類のアミノ酸、「軽アミノ酸（Lightアミノ酸）」、「中間同位体標識アミノ酸（Mediumアミノ酸）」、「重同位体標識アミノ酸（Heavyアミノ酸）」を用いた。これらは生体内ではほぼ同じように利用される一方、質量分析では質量の違いによって区別できる。幼虫期にはHeavyアミノ酸を含む餌を与え、羽化後はMediumアミノ酸を含む餌に切り替えた。これにより、成虫期の各タンパク質が、幼虫期に摂取したアミノ酸にどの程度由来するかを追跡できる。なおタンパク質の網羅的解析（プロテオーム解析）には、細胞分裂の影響がほとんどない頭部を用いた。
- （B）成虫初期（羽化後3、6日齢）における全てのタンパク質中の同位体比率。6日齢でも約半分のタンパク質は、幼虫期アミノ酸からつくられている。
- （C）成虫において、重同位体標識アミノ酸を多く含むタンパク質（幼虫由来タンパク質）の特徴を遺伝子データベース解析で調べた結果、細胞質翻訳に関するタンパク質が多く含まれていることが分かった。
- （D）幼虫期たんぱく質制限かつアミノ酸追跡実験の模式図。幼虫期に天然型アミノ酸（Lightアミノ酸）を含むイーストを用いてたんぱく質制限を行った後、成虫から重同位体標識アミノ酸（Heavyアミノ酸）を含む人工餌を食べさせた。
- （E）幼虫期たんぱく質制限後、成虫初期（羽化後1、2、3、6日齢）における同位体標識された細胞質リボソームの量（検出されるシグナル強度から分かる）。通常餌（8％イースト）と比較し幼虫期にたんぱく質を制限する（1％イースト）と、幼虫期アミノ酸由来の細胞質リボソームが減る（緑の実線と破線の比較）。6日齢ではその差はなくなる。
- （F）幼虫期たんぱく質制限後の成虫期タンパク質合成（翻訳）量の低下。最初の1週間程度のみ翻訳が低下しており、14日齢ではその差はなくなる。翻訳の適度な抑制は、栄養制限による寿命延長に効く主要な経路である。
- （E、F）図中で各条件間に示した数値はP値で、統計的な有意差を評価する。
さらに解析を進めた結果、幼虫期の栄養制限と成虫初期のタンパク質合成低下をつなぐ中心因子として「Lsp2」という貯蔵タンパク質を発見しました。幼虫期の栄養制限によってLsp2が減少すると、そのまま成虫初期でもLsp2が減少し続けることが分かりました。また、栄養制限以外の方法としてLsp2を遺伝子操作で減少（ノックダウン[7]）させた場合にも、タンパク質合成が低下し寿命が延長する効果が得られ、Lsp2が寿命制御の中心的な役割を担うことが示されました。興味深いことに、ノックダウンによりLsp2を減少させた場合は、成長や生殖にはほとんど影響が見られず、トレードオフを回避できることも分かりました（図3）。
図3 タンパク質翻訳と寿命の制御に関わる貯蔵タンパク質Lsp2
- （A）幼虫期にたんぱく質制限をすると、成虫のLsp2遺伝子発現量が顕著に低下した。なお、幼虫期のLsp2発現量も低下している。
- （B）幼虫期にLsp2遺伝子の発現を抑制する遺伝子操作（ノックダウン）を行うと、成虫のタンパク質合成量が低下した。
- （C）幼虫期にLsp2遺伝子をノックダウンすると、メス成虫の寿命が有意に延長した。
- （D）ショウジョウバエの全タンパク質とLsp2タンパク質のアミノ酸組成の比較（20種のアミノ酸の割合をプロット）。Lsp2にはチロシン（Tyr）やフェニルアラニン（Phe）が豊富に含まれている。
- （E）幼虫期にチロシンもしくはフェニルアラニンを摂取制限したところ、メス成虫の寿命が延長した。
図中で各条件間に示した数値はP値で、統計的な有意差を評価する。
Lsp2は、チロシン[8]やフェニルアラニン[8]などの芳香族アミノ酸[8]を豊富に含む貯蔵タンパク質です。実際、幼虫期の栄養制限や、ノックダウンによるLsp2の減少により、成虫全身のチロシンとフェニルアラニンの総量は、2割ほど減少していました。そこで、幼虫期にチロシンやフェニルアラニンだけを制限した餌を与えたところ、この場合にもLsp2の減少と寿命延長が再現されました。この結果は、これまで小坂元 基礎科学特別研究員らが報告していた、ショウジョウバエはチロシンを感知してたんぱく質制限応答を起こすという結果とも合致するものでした注3、4）。
以上の結果から、研究グループは、貯蔵タンパク質が幼少期の栄養状態を「記憶」し、その情報を成体期まで持ち越すことで寿命を制御するという新しい仕組みを提唱しました。
- 注3）2024年8月31日プレスリリース「非必須栄養素が寿命や代謝生理を制御する」
- 注4）2022年7月26日プレスリリース「タンパク質欠乏をしのぐ栄養適応の新機構」
今後の期待
「幼少期の環境要因が将来の健康を左右する」という現象は「DOHaD（健康と疾患の発生起源説）[9]」として広く認識され、胎児期や幼少期の栄養状態が、その後の肥満や糖尿病、老化などに長期的な影響を及ぼすことが報告されています。しかし、その分子基盤はほとんど分かっていませんでした。今回の研究成果は、そのメカニズムにおいて、貯蔵タンパク質の増減という新たな概念を提示するものです。
栄養の貯蔵においては、糖や脂質など、エネルギーについての研究が進んでいます。一方タンパク質を構成するアミノ酸は貯蔵が難しく、特に必須アミノ酸は食べ続けなければならないと考えられています。今回の発見は、「アミノ酸貯蔵に関わるタンパク質の量が、個体の栄養状態の指標として認識される」こと、「アミノ酸貯蔵量の低下が栄養の減少（＝腹八分目）として認識される」ことを示していると考えられます。このようなアミノ酸貯蔵感知機構の解明により、栄養応答に関する理解が今後さらに深まると期待されます。
今回発見した仕組みはショウジョウバエで見いだされたものですが、ヒトにも血液中に大量に存在するアルブミンやグロブリンなど、類似した働きを担う可能性のあるタンパク質が存在します。今後、哺乳類においても同様の仕組みが存在するかを検証することで、幼少期の食事がヒトの健康寿命を決める分子基盤の理解につながることが期待されます。
補足説明
- 1.ショウジョウバエ
体長2～3mm前後の大きさで、飼育が容易であり、遺伝学的な解析に優れていることから、さまざまな研究分野でモデル生物として用いられている。特に寿命はおよそ2カ月と短く、老化モデルとしても有用である。 - 2.安定同位体、栄養追跡法
放射性同位体と異なり、放射線を出さない同位体を安定同位体と呼ぶ。同位体同士の化学的性質はほぼ同じだが、質量が異なるため質量分析で見分けることができる。特定の栄養分に導入（標識）して目印とすることで、その栄養分が体内でどのように利用されるかを追跡できる（栄養追跡法）。 - 3.リボソーム
細胞内でタンパク質を合成する装置。多くのリボソームタンパク質とRNAから構成される。細胞質のものと、ミトコンドリアに存在するものがある。 - 4.貯蔵タンパク質、Lsp2
貯蔵タンパク質は、アルブミンなど、アミノ酸を蓄える機能を持つタンパク質。Lsp2は、ショウジョウバエの体内でアミノ酸を蓄える主な貯蔵タンパク質。発育期に大量につくられ、成虫初期まで残る。Lsp2はlarval serum protein 2の略。 - 5.栄養記憶
一時的な栄養状態が、その後も長期間にわたり体の働きに影響を与える現象。本研究では、貯蔵タンパク質がその情報を保持する分子実体であることを示した。 - 6.完全合成餌
約40種類の精製された原料のみを用いてつくる人工的な餌。イーストやコーンミールなどの生物由来飼料を用いないため、餌中の栄養組成が完全に明確になっており、そこから単一栄養素を除去することなどによって精緻な栄養操作が可能となる。ショウジョウバエが必要とする個々のアミノ酸の比率に合わせて配合比を決めており、アミノ酸バランスが取れた状態になるよう工夫している。 - 7.ノックダウン
遺伝子の転写量を減少させたりタンパク質合成を阻害したりすることで、遺伝子機能を抑制する手法。 - 8.チロシン、フェニルアラニン、芳香族アミノ酸
チロシンは、非必須（可欠）アミノ酸の一つ。必須アミノ酸であるフェニルアラニンから合成される。芳香族アミノ酸は残基に芳香族基を持つアミノ酸で、チロシン、フェニルアラニンの他、トリプトファン、ヒスチジンがある。 - 9.DOHaD（健康と疾患の発生起源説）
胎児期や幼少期の環境が成人後の健康に長期的な影響を及ぼすという概念。DOHaDはDevelopmental Origins of Health and Diseaseの略。
研究グループ
理化学研究所
生命機能科学研究センター
栄養応答研究チーム
チームディレクター 小幡 史明（オバタ・フミアキ）
基礎科学特別研究員（研究当時、現 客員研究員）小坂元 陽奈（コサカモト・ヒナ）
テクニカルスタッフⅠ 岡田 莉奈（オカダ・リナ）
テクニカルスタッフⅠ 的場 綾子（マトバ・アヤコ）
生命医科学研究センター
プロテオーム恒常性研究ユニット
ユニットリーダー 今見 考志（イマミ・コウシ）
統合ゲノミクス研究チーム（研究当時）
チームディレクター（研究当時）清田 純（セイタ・ジュン）
テクニカルスタッフⅠ（研究当時）クライブ・バーカー（Clive S. Barker）
環境資源科学研究センター
生命分子解析ユニット
ユニットリーダー 堂前 直（ドウマエ・ナオシ）
研究支援
本研究は、理化学研究所運営費交付金（生命機能科学研究）で実施し、主に日本医療研究開発機構（AMED）革新的先端研究開発支援事業「健康・医療の向上に向けた早期ライフステージにおける生命現象の解明」の研究開発課題「発生期環境による寿命制御機構の解明（研究開発代表者：小幡史明、JP20gm6310011）」、科学技術振興機構（JST）創発的研究支援事業「固有栄養感知機構の解明と応用（研究代表者：小幡史明、JPMJFR2337）」「タンパク質翻訳機構のプロテオームレベルでの再考（研究代表者：今見考志、JPMJFR214L）」、同戦略的創造研究推進事業ACT-X「内在及び人工アミノ酸センサーの同定と開発（研究代表者：小坂元陽奈、JPMJAX2226）」、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業基盤研究（B）「神経の栄養プログラミング機構の解明（研究代表者：小幡史明、JP19H03367）」「排出を起点とした代謝恒常性制御機構の遺伝学的解析（研究代表者：小幡史明、JP23K24032）」、同学術変革領域研究（A）「タンパク質寿命の大規模計測技術と寿命制御原理（研究分担者：今見考志、JP23H04924）」、同研究活動スタート支援「タンパク質飢餓への適応を可能とするチロシンセンシングの分子機構の解明（研究代表者：小坂元陽奈、JP22K20731）」、武田科学振興財団生命科学研究助成「早期ライフステージの栄養制限による寿命伸縮機構の解明（研究代表者：小幡史明）」、"la Caixa" Foundation's 2023 CaixaResearch Health Grant "From metabolic space to neuronal space: mapping how nutrients affect brain function and behavior"（研究代表者：Carlos Ribeiro、HR23-00516、研究分担者：小坂元陽奈）による助成を受けて行われました。プロテオーム解析はR-COMS_IMSマルチオミクス基盤部・プロテオーム解析ユニットによる研究支援を受けて実施されました。
原論文情報
- Hina Kosakamoto, Rina Okada, Clive Barker, Ayako Isomura-Matoba, Jun Seita, Naoshi Dohmae, Koshi Imami*, and Fumiaki Obata*（*共同責任著者）, "Lsp2 links early-life diet to adult translation and lifespan in Drosophila", Nature, 10.1038/s41586-026-11031-3
発表者
理化学研究所
生命機能科学研究センター 栄養応答研究チーム
チームディレクター 小幡 史明（オバタ・フミアキ）
基礎科学特別研究員（研究当時）小坂元 陽奈（コサカモト・ヒナ）
生命医科学研究センター プロテオーム恒常性研究ユニット
ユニットリーダー 今見 考志（イマミ・コウシ）
発表者のコメント
10年近くかかりましたが、栄養と健康寿命をつなぐ（たくさんある）メカニズムの一つがやっと分かった気がしました。安定同位体による栄養トレーシングをもっと先鋭化させて、たくさんのクエスチョンを解いていきたいと思います。（小幡 史明）
貯蔵タンパク質が栄養記憶を伝える、というシンプルなストーリーにたどり着くまで、大変な寿命解析を際限なく繰り返す必要がありました。膨大な実験に物理的・精神的に貢献してくれた多くの方に感謝を伝えたいです。（小坂元 陽奈）
タンパク質を網羅的に測定する技術と遺伝・栄養学的手法が非常にうまくマッチしました。異なるラボ・センターが有する独自の技術を融合して大きなクエスチョンに挑んだ過程はとてもエキサイティングでした。（今見 考志）
報道担当
理化学研究所 広報部 報道担当
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